2003、2004年，茂名市两度申报省级高新区认定，但未获批准。

2010年，广东省人民政府同意认定广东茂名石化产业园区乙烯区内4·52平方公里区域为省级高新技术产业开发区，定名为茂名高新技术产业开发区，实行现行省级高新技术产业开发区政策。同年12月29日，正式开始建设。

2011年9月，根据茂名市委、市政府工作部署，市政府派出机构的经济功能区可行使部分市一级管理权限。七迳镇在茂港区管理的同时划入茂名高新技术产业开发区管理范围。

2012年3月12日，茂名高新区管委会成立，为茂名市政府的派出机构，高新区管委会内设党政和纪检监察办公室、经济发展与科技局、财政社保局、环保安监局、规划建设和交通局5个职能局（室）。

2012年10月11日，茂名高新区党工委揭牌成立。

2014年，茂名高新区管委会增设综合执法局、河西工业区管理办公室，高新区七迳镇加挂社会事务管理局牌子。

2016年4月，茂名高新区管委会增设科技创新局。

2016年7月，茂名高新区管委会增设对外合作局。

2016年8月，茂名高新区管委会增设社会事务管理局。

2018年3月7日，国务院同意升级为国家高新技术产业开发园区。

2018年5月20日，茂名国家高新技术产业开发区揭牌