1917年3月，创办吉林毓文中学。

1927-1930年，朝鲜原国家主席金日成同志就读于吉林毓文中学，并开展革命活动。

抗日战争期间，吉林毓文中学曾被日寇强行关闭。

1963年，经邓小平同志批示，恢复吉林毓文中学校名。

1978年，吉林毓文中学被吉林省政府命名为吉林省首批办好的重点中学。

2003年，吉林毓文中学被吉林省政府确定为吉林省首批示范性高中。

2016年，吉林毓文中学获首批“吉林省普通高中多样化发展试点学校”称号。

2019年11月，吉林毓文中学成为首批全国生涯教育实验学校。

2020年11月，吉林毓文中学被中央精神文明建设指导委员会评为全国文明校园。