民国12年（1923年）8月，学校在城厢南隅和睦街文昌宫（原县立乙种商业学校）创办，名为“青浦县立初级中学”。

民国26年（1937年），青浦沦陷，学校被迫停课。翌年，日伪县公署宣告在原址开办“青浦县立中学”。

民国34年（1945年），抗战胜利，学校复名“青浦县立初级中学”。

1949年5月14日，青浦解放，人民政府接管学校。校名为“青浦县立初级中学校”，不久改名为“苏南公立青浦初级中学”。

1951年，校名恢复为“青浦县立初级中学”。

1953年，校名改为“青浦县初级中学”。

1956年，学校增设高中部，成完全中学，学校更名为“青浦县中学”。

1964年，全校迁入青安路校址。

1966年，“文革”开始，学校教育受到重创，于1969年开始复课。

1978年，学校被上海市教育局定为青浦县（今青浦区）重点中学。

1987年，初、 高中脱钩，学校成为高级中学。

1991年，学校成为上海市一期课程教材改革的23所试点学校之一。

1999年12月28日，学校举行新校舍落成典礼。并更名为“上海市青浦高级中学”，成为上海市现代化寄宿制高中。同年被命名为上海市二期课改研究基地。

2005年，学校被批准为上海市实验性示范性高中。

2023年，上海市青浦高级中学基础教育集团成立。