武汉大学中南医院的前身是中南干部疗养院，1956年移交给湖北医学院作为附属医院。

1993年更名为湖北医科大学附属第二医院/第二临床学院。

2000年8月，原武汉大学、武汉水利电力大学、武汉测绘科技大学、湖北医科大学四校联合，成立新武汉大学，医院正式冠名为武汉大学中南医院/第二临床学院。

2008年建成的临床技能中心约1500平方米，拥有各科训练模拟人、模具、模型，心肺听诊、肝脾触诊电子模型、胃肠镜虚拟训练器、显微手术模拟训练器等临床学生培训设施120余台套等。临床技能中心2009年被评为湖北省实验教学示范中心。2010年依托临床技能中心获批成为国家医师资格考试湖北省部省属考点实践技能考试基地，经过两年努力，2011年被评为国家医学考试实践技能考试和实践技能考官培训基地。

2020年设立妇儿医院（院中院），妇儿医院是首批国家孕前保健特色专科建设单位。

2024年8月，2024年国家自然科学基金项目评审结果揭晓，武汉大学中南医院在集中申报期共获批93项基金资助，同比增长25·7%，再创历史新高。其中，国家杰出青年科学基金获批3项，青年学生基础研究项目获批1项，均实现新的突破。

2024年8月，武汉大学中南医院宣布，该院骨科团队研发的国内高校首款自主研发的可吸收骨蜡正式投入临床研究，帮助更多的患者改善术后骨愈合效果。

2025年2月，武汉大学中南医院接入deepseek人工智能大模型。

2025年4月3日，云梦县人民医院重症医学科与武汉大学中南医院重症医学科签订医疗技术协作协议，双方正式建立技术协作关系。