抗战迁陕

1937年，卢沟桥事变爆发后，中华民族生死存亡危机时刻，国立北平大学、北平师范大学、北洋工学院的爱国师生，毅然迁至西安组建了西安临时大学医学院，保留了抗战时中国西北医学唯一的医学高等教育火种。此时医学院与附属教学医院即为一体，这便是西安交通大学第一附属医院的前身。

建院初期

新中国成立后，学校改称西北医学院，根据党中央为国民提供基本卫生保障之计划纲要，“一附院”作为西北的一所重点医院奠基工程正式启动，1956年9月8日正式开诊。

建院之初，经历了抗战迁陕战火洗礼老一代医务工作者，深知新中国来之不易，以责任和担当为西北地区人民健康事业开始了艰苦卓绝的创业，为一附院树立了不朽的精神丰碑和仁术丰碑。

1957年，医院三脏器切除获得成功，几年间，医院开展的高难度手术还有半肝切除术、全胃切除肠管代胃术、纵膈肿瘤摘除术、广泛子宫切除术等，引领着西北医疗技术的发展。

1959年，医院成功为一例巨型房间隔缺损患者施行了全国第三例低温下心内直视手术，达到国内当时先进水平；60年代初，医院成功进行了两例脑干肿瘤手术，打破了当时“脑干是手术禁区，脑干肿瘤是不治之症”的论调，轰动了国内医学界。

1978年，“针麻体外循环心内直视手术”和“大骨节病x线学研究”，荣获全国科学大会奖；1979年泌尿外科首次开展了同种异体肾移植术，成为西北地区首例肾移植手术。

1981年，“无血切肝术”在一附院成功实施，是外科领域的一项突破，成为了西北地区医疗卫生事业的里程碑。器官移植的突破性开展，标志着一附院始终与世界前沿领域的医疗技术保持着齐头并进的水平。医院很快在西北地区开展了活体肾脏移植，成功开展了首例胰、肾联合移植、首例肝、肾联合移植、胰岛细胞移植，移植效果、移植规模和移植水平处于国内领先水平，分别填补了西北地区多器官联合移植的空白。如今，一附院的医学精英们已经创造了西北地区肝移植手术开展的数量、质量领先地位，存活时间最长的记录。到2015年，医院肾移植数量超过4000例，成为西北地区的肾移植中心，也使一附院成为国家dcd工作示范单位。2015年，一附院人已经进入肺、肝、肾多器官三台手术同时进行的医院器官移植的先河。

新的时代

2000年随着原学校与西安交通大学合校，医院定名为西安交通大学第一附属医院。

2013年，一附院采用最新医用植入级聚醚醚酮材料结合3d打印和cad（计算机辅助设计）加工科技，成功完成中国首例3d打印颅骨修复手术；

2014年7月，一附院妇产科开展的世界首例“直肠阴道瘘磁压榨闭合修补术”应用于临床并获成功；心血管学科团队完成西北首例“左心耳封堵术”和“房颤冷冻球囊消融术”。

2015年，一附院心外科团队实施心脏不停跳下冠脉搭桥、乳内动脉序贯式冠脉搭桥等多项高难度手术。

2016年元月，一附院操控“达芬奇”机器人成功完成数10例复杂病例，多个手术成为西北第一例，自此陕西省外科手术进入“机器人”时代。

2018年12月，被国家卫生健康委员会公布为首批肿瘤多学科诊疗试点医院。

2018、2019年医院在全国三级公立医院绩效考核中位居全国前列、西北第一。

2021年11月8日，西安交通大学第一附属医院公布，该院与四川大学国家生物医学材料工程技术研究中心、西安交通大学机械学院联合研发的体外膜肺氧合设备（ecmo）在国内率先进入临床阶段。

2023年8月，中国头痛防控基地及体系建设(西安站)暨西安交大一附院头痛中心授牌仪式在西安举行。

2023年12月，西安交通大学第一附属医院榆林医院揭牌。

2025年1月26日，西安交通大学第一附属医院陆港院区成功为78岁的阿尔茨海默病患者屈阿婆实施了“颈深淋巴管-静脉吻合术”。