学校前身

乌鲁木齐市第一中学的前身为清朝成立的“博达书院”。1891年（清光绪十七年），时任新疆布政使的魏光焘奏请清廷批准设立学院。同年8月14日，经乌鲁木齐八大商号集资兴办的博达书正式成立，院址设于迪化北梁（现乌鲁木齐市第一中学校址）。

数次更名

1906年（清光绪三十二年），受中国各地兴办学堂之风影响，新疆巡抚联魁奏请清廷，将博达书院改为“新疆省立中学堂”，并附设师范馆。学校设汉文班与维文班，校长由时任提学使杜彤兼任。1924年，新疆都督杨增成立“新疆俄文法政专门学校”（新疆学院、新疆大学前身），“新疆省立中学堂”改名为“新疆省立第一中学”。由于新疆俄文法政专门学校与第一中学同在一院，故历任两校校长都由一人兼任。

1933年，学校改名为“新疆省立迪化第一中学”。1937年前，学校实行旧制，没有高中班，初中四年毕业后即可考升新疆学院。

动荡时期

盛世才亲苏联共时期，省立迪化第一中学在俞秀松、李志梁、王寿成、李云扬、林基路等共产党员的领导和培养教育下，延安学风盛行，师生积极参与政治组织“反帝会”的各项活动。多名学生以优良成绩考录各期留苏，如：第一期的李泰玉、刘竹溪、吴河；第二期的冯兆昆、胡昌中、徐智；第三期的胡昌华、李富荣，以及学习医疗、畜牧专科的刘德俊、于大新等人。

国民党反动派统治时期，亦有李泰玉、张志远、王笃从、王适纯等发起组织地下革命团体“新疆共产主义同盟”；王怀品、刘一匡、杜芳等人则突破封锁，前往延安。当时的第一中学的教员昝玉林、董仲瑞、李应昌等人亦参与“新疆共产主义同盟”以宣传革命思想。

发展时期

1953年，乌鲁木齐市第一中学被国家政务院确定的新疆唯一的一所重点中学（次年秋改为乌鲁木齐市高级中学）。1954年，改名为“乌鲁木齐第一初级中学”。

1957年，学校恢复为完全中学，定名为乌鲁木齐第一中学，隶属自治区教育厅。1976年，定现名为乌鲁木齐市第一中学。1992年，学校停止初中招生。

2017年9月，高中部从天山区解放北路的北门校区，整体搬迁至位于经济技术开发区喀纳斯湖北路的绿谷校区。2018年，恢复初中办学。2019年开始，兴建河马泉校区。2024年7月，与新疆乌鲁木齐高新区（新市区）教育局签署合作办学协议，进行高新校区的建设。2025年，分别与乌鲁木齐市沙依巴克区政府、乌鲁木齐经开区（头屯河区）签署《合作办学框架协议》，进行骑马山校区和望谷路校区的建设。