2002年，天津市人民医院在天津市卫生资源调整的宏观规划中，由原天津市第二中心医院、滨江医院、红十字会医院实质性合并，在天津市百年监狱的旧址上建设“市人民医院”。2004年5月28日，天津市人民医院正式开诊，成为服务天津市西北部地区的医疗中心。2009年12月，人民医院又与南开大学建立紧密的教学与科研合作关系，挂牌南开大学人民医院。在《天津市“十二五”卫生资源调整规划意见》中，人民医院被定位为天津市五大医学中心之一。2014年7月，天津市人民医院与天津中医药大学签署长期合作协议，共同组建了天津中医药大学中西医结合学院。

2024年12月4日，天津市卫生健康委与南开大学签署共建天津市人民医院协议，明确将其作为南开大学直属附属医院。根据协议，医院将定名为南开大学第一附属医院。

2025年4月23日，保定市第二医院与天津市人民医院（南开大学第一附属医院）签署医联体合作协议。