山西医科大学第一医院传承于1919年诞生的山西医学传习所。

1953年，山西医学院独立建校。

1957年，山西医学院第一附属医院在校区新址旁落成开诊，全面承担起学院的医疗系教学工作。建院初期，各专业学科、学组和行政管理科室相继成立，划分为17个科室，即：院长办公室、人事科、财务科、总务科；内科、外科、妇产科、儿科、眼科、耳鼻喉科、理疗科、放射科、住院部、门诊部；药房、化验室、供应室。

1964年初，医院开始全面执行卫生部颁布的《综合医院工作制度》，进一步加强医院管理。

1980年，山西医学院第一附属医院革委会恢复为山西医学院第一附属医院。同年11月，山西医学院对附属医院实行院系合一，山西医学院第一附属医院又取名为山西医学院医学一系。

1996年，山西医学院第一附属医院正式更名为山西医科大学第一医院暨第一临床医学院。

2018年12月4日，被国家卫生健康委员会公布批准为首批确定的231家医院肿瘤（消化系统）多学科诊疗试点医院。

2022年9月12日，在喜迎党的二十大胜利召开之际，山西医科大学第一医院举行综合救治楼开工奠基仪式。

2023年6月16日，山西医科大学第一医院万柏林院区将正式开诊，发展成解放路院区、万柏林院区——“一院两区”的新发展格局。

2023年9月，山西医科大学第一医院正式获批成立“山西省肝脏移植中心”。

2024年3月1日，山西省首家肺癌肺结节中心在山医大一院正式揭牌开诊。

2024年3月21日，山西医科大学第一医院睡眠中心成立。