前身务本女子中学附属小学。清光绪二十八年(1902年)，吴馨创私塾于小南门花园弄，后创务本女子中学，以私塾为附小。

民国23年(1934年)独立，名务本小学。

民国26年8月，迁霞飞路渔阳里(今淮海中路567弄)2号。

民国27年迁陶尔斐斯路(今南昌路东段)48号，名私立务本小学。

抗战胜利后，名第六区务本国民学校。

学校具有光荣的革命传统。民国２６年教师中有中共地下党员宣传抗日活动。解放战争时期，中共地下党陈育辛等团结全校教师与国民党反动派做斗争，是教育系统的“民主堡垒”学校之一。

1956年名卢湾区中心学校。

1963年被列为上海市重点小学。

1979年，被列为市培养能力、发展儿童智力试点单位之一。并为市小学教育整体改革实验小学，以美育为引线，“人美、校美、课堂美”为目标，开设音乐欣赏、科技信息、审美、学美、卫生之窗等10多门兴趣课。

1989年起，被评为市体育传统项目先进学校，1993年被评为全国体育传统项目先进学校。先后为市男、女篮球队输送7名队员，为国家男排输送队员翁亦青。

１９９５年被列为上海市整体改革实验小学，１９９６年挂牌“上海市小学生行为规范示范校”。被联合国教科文组织收入《世界名校录》。

1997年雁荡路小学、2003年清华学校小学部并入，2007年学校迁入复兴中路642号，校分两部（分校，复兴中路624号）。2012年上海市城区“撤二建一”正式更名为黄浦区卢湾二中心小学。

吴若安（连任六届全国人大代表、曾任民进中央副主席）、吴文婷（中国科学院小院士）、钮晓音（全国十佳少年）、朱永年（航模世界冠军）、翁亦青（中国男排）、篮叶莉（中国女排）、胡晓舟（小画家）等是学校校友。如倪煌皋、卢希哲获新加坡奥林匹克数学竞赛优胜奖。