20世纪初，法国人姚宗李任江南传教区主教时，计划在上海的金神父路（今瑞金二路）创办一所有外科的西医医院，法国教会同意了这个建议。1904年，医院开始筹建，先建造了4幢两层楼房，其中两幢是病房，共有病床100张。

1907年10月13日，医院举行了落成典礼。中文名称是“广慈医院”，意为“广为慈善”，法文名称是“圣玛利亚医院”（i’hopital sainte marie）。

1914年，广慈医院东面隔着马斯南路（rue massenet，今思南路）、由法国天主教耶稣会开办的震旦学院（université aurore，后改为震旦大学，今上海交通大学医学院）开设医科，广慈医院成为震旦大学医科的教学基地和实习医院。

1951年10月，上海市人民政府接管了广慈医院。

1952年，医院改为上海第二医学院附属医院。

1966年，医院在特殊的历史背景下改名为上海第二医学院附属东方红医院。

1972年，按医院门前的瑞金二路更名为上海第二医学院附瑞金医院。

1985年，更名为上海第二医科大学附属瑞金医院。

2005年，上海第二医科大学并入上海交通大学组建上海交通大学医学院，医院更名为上海交通大学医学院附属瑞金医院。

2021年10月，上海交通大学医学院附属瑞金医院北部院区二期扩建工程项目开工建设，计划2025年建成投用，新建总建筑面积136807平方米，设置床位600张。

2024年9月，瑞金医院被授予“上海市公立医院国际医疗旅游试点单位”，已完成“国际医疗部”挂牌工作，并集中设置国际医疗诊疗区域，试点医院国际医疗服务呈整体上升趋势。

2024年11月13日，上海交通大学医学院附属瑞金医院宣布，中国代谢解析计划chinamap（china metabolic analytics project）将积累了近20年的相关生物样本库向世界开放。

2024年11月21日消息，上海交通大学医学院附属瑞金医院（下称“瑞金医院”）新院区项目正在建设中。

2025年2月18日，上海交大医学院附属瑞金医院布局ai诊疗，携手华为发布瑞金病理大模型暨华为dcs ai解决方案。

2025年2月17日，上海交通大学医学院附属瑞金医院开出了捷帕力®(匹妥布替尼片)全国首张处方。

2025年4月10日消息，“上海交通大学医学院附属瑞金医院”官宣，在第29个世界帕金森病日来临前夕，中国首例帕金森病患者接受gcp级自体干细胞移植治疗的帕金森病患者，现身该院科普活动现场，首度面向公众分享其阶段性康复体验。

2025年5月6日，上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科李勤裕主任团队成功完成国内首例蛇形臂单孔机器人辅助经腋下入路甲状腺恶性肿瘤根治术。

2025年5月18日，上海交通大学医学院附属瑞金医院闵行院区正式启动。

2025年6月26日，上海交通大学医学院附属瑞金医院北部院区二期工程正式启用。

2025年7月，瑞金医院联合华为宣布开源ruipath病理模型。该模型是由瑞金医院在华为团队支持下研发的临床级多模态病理大模型，涵盖泛癌种视觉特征提取、视觉-语言跨层表征对齐、长序列的深度思考模型训练机制等能力，用于全流程临床病理辅助诊断，目前已覆盖中国每年全癌种发病人数90%的19个常见癌种，涵盖上百个辅助诊断任务。