1844年2月18日，英国医师兼传教士雒魏林在上海创建了第一家西式医院“雒氏诊所”，为仁济医院的前身。

1845年12月31日，雒魏林又以每亩40两银元的价格，租得了今福建路至山东路之间一块5·5亩的土地。

1846年7月，一所中式平房新医院正式落成，定名为“仁济医馆”，取仁术济世之义，亦称“山东路医院”。

1927年，医院接受英国侨民德和洋行行主雷士德的馈赠，改名为德和医院。

1931年，一座拥有250张床位和综合门诊的5层现代化医院建成，正式定名为仁济医院。

1941年12月8日，太平洋战争爆发，日军立即占领了上海的租界，数日后仁济医院的事务、药局两个部门就由日军派员控制。

1942年9月2日，日军正式宣布接管仁济医院，成立了由赤泽辰三郎等6人组成的接管委员会进驻医院，强行接管。

1945年9月，日军奉命向中国接收者办理医院移交后，被集中遣返回国，仁济医院摆脱了日本帝国主义的统治。

1952年11月，仁济医院由上海第二医学院接办，成为上海第二医学院附属仁济医院。

1966年10月，医院改名为“工农兵医院”。

1972年2月，更名为“上海第二医学院附属第三人民医院”。

1984年12月，医院重新恢复“上海第二医学院附属仁济医院”名称。

1985年6月，上海第二医学院更名为“上海第二医科大学”，医院更名为“上海第二医科大学附属仁济医院”。

2005年7月，上海第二医科大学更名为“上海交通大学医学院”，医院更名为“上海交通大学医学院附属仁济医院”。

2021年6月，安徽省第二人民医院与上海仁济医院签署“党建引领医院高质量发展”战略合作协议，将以安徽省第二人民医院临淮路院区医疗业务综合大楼为载体，共同打造国家级区域医疗中心——上海交通大学医学院附属仁济医院安徽省消化病医院。

2022年9月29日，浦东新区卫生健康委与上海交通大学医学院附属仁济医院合作共建浦南医院签约仪式在浦东新区人民政府举行。

2023年10月23日，上海交通大学医学院附属仁济医院“疑难及罕见病诊疗中心”正式成立。

2023年11月18日，将迎来上海交通大学医学院附属仁济医院180周年“生日”。日前，位于浦东的仁济医院院史馆完成升级改造，全新亮相。

2024年11月，媒体报道，年收入破百亿公立医院增至17家，仁济医院在其中。

2025年4月22日，上海交通大学医学院附属仁济医院公布了与蚂蚁集团在ai医疗领域合作的最新进展。其中，备受关注的泌尿专科智能体表现亮眼——该智能体覆盖了98%常见泌尿系统疾病类别，自上岗8个月以来，已累计服务患者达30万人次。