1911年11月，清末状元、近代著名的实业家、教育家、思想家张謇先生协同其兄张詧创办通州医院。

1912年3月，张謇、张詧创办通州医院附设医科学校。4月通州废州立县，通州医院改称南通医院，学校改称南通医院附设医科学校。是年夏，学校更名为南通医学专门学校。

1914年6月，张謇、张詧在原医院东南新建医院，并题写院名。

1922年，医院开设二年制助产护士讲习所。

1927年，南通医学专门学校更名为私立南通医科大学，医院更名为南通医科大学附属医院。

1928年8月，私立南通医科大学、农科大学、纺织大学组建私立南通大学。医院更名为南通大学医科附属医院。

1930年，私立南通大学更名为南通学院，医院更名为南通学院医科附属医院。

1937年8月，南通遭日军侵袭。一月后，南通学院医科师生及附属医院职工携带部分医疗物资转移，途经宝应、淮阴、徐州、郑州、汉口等地。先后在扬州、湖南衡阳等地驻扎，救治伤员，服务百姓，并于1938年2月被国民政府军政部正式命名为第七重伤医院。

1946年2月，南通学院成立还校委员会，在原址恢复医科。同年5月由张謇创办的大生纱厂出资购买南通县卫生院（即抗战期间由日本人所建的江北中央病院，抗战胜利后由国民党南通县政府接管），在其基础上重建附属医院。医院同挂“南通学院附属医院、南通公立医院”两块牌子。同年9月公立医院迁出，医院恢复独立建制。

1951年1月，与南通专区中心卫生院实行公私合营，更名为南通医院。

1952年12月，南通学院医科扩展为苏北医学院，医院更名为苏北医学院附属医院。

1956年9月，苏北医学院更名为南通医学院，医院更名为南通医学院附属医院。

1957年8月，医院部分职工随南通医学院迁往苏州，成立苏州医学院。

1958年2月，江苏省人民委员会决定在南通设立苏州医学院南通分部，医院更名为苏州医学院南通分部附属医院。

1958年9月，江苏省人民委员会批准苏州医学院南通分部更名为南通医学院，医院更名为南通医学院附属医院。

1988年1月，医院与日本国半田市市立半田病院缔结为友好医院。

1994年，医院被卫生部审定为首批“三级甲等综合性医院”。

1998年，被确定为国际紧急救援中心网络医院。

1999年，医院被认定为卫生部国际紧急救援中心网络医院。

2004年，南通大学重新组建。12月医院更名为南通大学附属医院。

2010年9月，医院被人力资源和社会保障部及全国博士后管委会批准设立国家级博士后科研工作站。

2022年9月，南通大学附属医院新院区首次开放。

2025年3月，南通大学附属医院代谢性疾病中心成立。