内江六中创办于1939年秋，其前身是以留美学生杨重熙为首的美以美教会和内江强华学会合作开办的重庆求精中学内江分校。校址在内江市中区桂湖街建德小学后院（现桂湖街市中区医院住院部）。第一任校长是杨重熙。学校班次与重庆本校相衔接，初中第一班编为初中第27班。

1940年，内江六中校址迁往桐梓坝明朝大学士赵大洲宅，开始招收高中学生，第一班编为高中第18班。毕业时由重庆市教育局派员监考，颁发毕业证书。

1943年秋，罗象翥任内江六中校长，以“精强中学”名义报省教厅立案。1944年上期，四川省教育厅批示改“精强中学”为“内江县私立大洲中学”。

1946年至1948年，内江六中有高中6个班，初中9个班，学生1000余人，规模为内江之冠。

1952年，大洲中学迁入内江市城内武圣宫（即今上南街初中部校址）。同年12月，由内江市人民政府接收。

1953年，按照政府关于统一普通中学名称的规定，大洲中学改名为“四川省内江第一初级中学”。

1959年，内江专区文教局确定四川省内江第一初级中学为内江市（地辖市）重点中学。

1960年，学校渐具规模，有初中三个年级共24个班，学生1200余人。同年6月，教师李安民代表学校参加全国文教“群英会”，学校被中共中央、国务院授予“红旗学校”的称号。

1963年，内江专区行署调整重点中学，学校被确定为第一批办好的8所重点中学之一，并成为实施《全日制中学暂行条例（草案）》的试点学校。

1970年，学校改名为“内江市初一中”。

1972年，内江市初一中开始招收两年制高中学生。

1973年，内江市初一中改名为四川省内江第六中学校。

1978年秋，内江地区行署根据邓小平同志办好重点中学的指示和省教厅的部署，学校被确定为内江地区重点中学。

1980年，四川省内江第六中学校定名为“四川省内江市第六中学”，简称“内江六中”。

1981年4月，四川省决定首批办好42所重点中学，四川省教育委员会正式确定内江六中为四川省直属重点中学，同年秋招收新生开始，改为六年学制中学（初中三年，高中三年）。

1995年，经四川省教育委员会检查验收，学校被再次认定为四川省重点中学。

2001年3月26日，内江六中东校区动工修建。

2001年10月8日，内江六中东校区基本建成，高2004级新生进入新校学习。

2002年7月，内江六中被四川省教育厅命名为“四川省示范性普通高中”。

2002年12月2日，四川省教育厅批准内江六中为四川省国家级示范性普通高中，成为内江市第一所“四川省国家级示范性普通高中”。

2013年8月19日，内江六中、内江三初中合作办学。

2013年12月23日，四川省教育厅批准内江六中为“四川省一级示范性普通高中”，“四川省国家级示范性普通高中”称号停止使用，成为四川省第一批、内江市本级第一所“四川省一级示范性普通高中”。

2014年6月5日，内江三初中并入内江翔龙中学，内江六中、内江三初中停止合作办学。

2017年5月8日，内江六中、内江铁路中学结成联盟。