1923年，在昭义书院旧址成立睢宁县立初级中学。

1925年，易校名为“睢宁县中师校”，校址在昭义书院。

1936年起，因时局不稳，学校一度停办，后复校，更名为“睢宁县立中学”。

1938年4月，睢城沦陷，学校随流亡县政府先后迁往张圩新安、双沟小朱营、安徽省灵璧县高楼、卓圩等地。

1939年冬，邳睢铜地委筹办邳南公学。

1940年7月，邳南公学正式开学。

1942年，邳南公学改为邳睢铜灵四县联合中学（简称联中）。联中无固定校址，随敌情变化而流动。

1945年6月，联中一分为三，其师范班随专署进入灵璧北部，与灵北中学合并，仍称联中；一部分人仍在古邳办校，改称邳睢铜中学；7月，八路军攻克睢宁县城，接管敌伪所办的睢宁中学。

1945年11月，苏皖边区政府成立，上级决定将三校合并（睢宁中学、邳睢铜中学、灵北的联合中学），迁入睢宁县城，校址在昭义书院（中学部）和黉学（师范部），定校名为“苏皖边区第七行政区第一中学”，因第七行政区即是原来的淮北区，所以，学校又称“淮北一中”。

1946年7月，蒋介石挑起全面内战，淮北一中随解放军东撤，十月入山东，奉命与华中建设大学附中合并。淮北一中撤出睢宁县城后，当局利用淮北一中教学资源，再次开办睢宁县立初级中学，校址仍在昭义书院。

1948年11月，睢宁全境解放。12月由县里接管原睢宁县立初级中学、私立北陵中学、私立晓星中学，并筹建“淮北专区睢宁县联合中学”，校址在县城东关王氏祠堂。

1949年春，学校奉命改名为“苏北淮阴区立睢宁联合中学”，校址迁至常平仓。

1949年秋，学校再次更名为“睢宁县初级中学”，于1954年底迁入昭义书院。

1955年11月，江苏省人民委员会批准睢宁县初级中学改名为“睢宁县中学”，设立高中班，发展为完全中学。

1980年，睢宁县中学被江苏省政府确定为首批办好的重点中学。

1992年，睢宁县中学通过江苏省重点中学验收。同年被江苏省教委表彰为1992年度江苏省德育先进学校。

1993年，睢宁县中学被江苏省委、省政府命名为省级文明单位，被省教委授予“模范中学”称号。

1994年，睢宁县中学被江苏省体委表彰为江苏省群体工作先进集体，被江苏省教委、省体委、省卫生厅表彰为贯彻学校体育卫生工作两个《条例》先进单位。

2005年1月，学校晋升为江苏省四星级普通高中，1月22日，省教育厅批准定名为“江苏省睢宁高级中学”。