1919年，从化县曾申请设立中学，后广东省教育厅批复，以经费、人员条件未足不果。

1926年秋，从化县政府创办从化县立初级中学校（由原从化学宫改制），招收学生67名。校址起现校内的明伦堂，借用从化县立第一高等小学堂的课室与运动场地，此后直到1937年一直维持一至三年级各一个班，学生共150—160人的办学规模，

1932年，从化县创办简易师范学校。

1934年，从化中学学生参加全省会考，均成功毕业，列全省第一。其中，谭驭骥获得全省状元，成为该校当年成绩单中的亮点，邑人谢瀛洲捐资建设图书馆，给学校赠送《万有文库》和多台显微镜。

1935年到1936年，学校在全省初中会考中仍位列全省第一。

1938年，日寇陷县城，从化县立初级中学被迫停办。

1940年，从化县立初级中学校搬至潭口民生圩复办。

1942年，从化县立初级中学校随从化县政府机关搬到温泉；同年，良口初级中学创办。

1944年9月，从化县立初级中学依广东省教育厅规定按学校所在地命名，改称为温泉中学，新办从城中学。

1945年9月，时任县长江埔凤院村邑人欧阳磊发动群众捐款扩建温泉中学，使该校增设了高中部。自此，温泉中学招收第一届高中新生。

1947年8月，太平中学在太平墟创办。

1950年，太平中学与温泉中学、从城中学、从化县简易师范学校合并，成立从化县联合中学，设有师范班。

1951年，从化县联合中学改称为从化县第一中学，良口中学改称从化县第二中学。

1952年，从化县第二中学并入从化县第一中学；同年，师范班改设于现从化中学内。

1954年，从化中学撤销师范班，师范班被合并到花县一中（即现在的广州市花都区第一中学）师范部。

1956年，从化县第一中学改名为从化中学，由郭沫若题写校名；同年，复办高中部与师范班。

1958年，学校发展为中华人民共和国成立后从化县内第一所完全中学。

1959年，从化、佛冈并县共九所初中毕业联考，由于学校长期实行半天上课，半天劳动的方针，就连节假日都不休息，教学质量大幅下滑，从化中学最终在九所初中里位列第八。

1960年，学校师范班独立建制，更名为从化县师范学校，校址在今广州市从化区第二中学（曾用名从化县街口二中）校内。

1963年，学校定为从化县重点中学。

1966年，“文化大革命”开始，学校改名为从化县红卫中学。

1968年，学校下放到城郊公社管理，改名为城郊中学。

1978年，复名为从化中学，并再次定为县重点中学。

1985年，学校办学规模发展到12个班。

1987年，学校办学规模发展到24个班，共1209名学生。

1995年4月，经广东省教育厅评估，学校被确定为“广东省一级学校”。

1998年5月28日，学校被广州市人民政府、市管委会、市创建国家卫生城市指挥部命名为“爱国卫生模范单位”。

2001年，入选广州市首批创建国家级示范性普通高中的名单。

2002年，启动国家级示范性普通高中创建工作；同年，从化市第八中学并入学校。

2003年，学校根据从府办批复，在学校南边行政划拨49·18亩土地作为扩建校园建设用地。

2004年9月，学校高中部从2002年前的每个年级6至8个教学班数，增加到每年的20个教学班。

2006年3月，学校顺利通过了国家级示范性高中的初期督导验收。

2008年4月，学校在广东省普通高中教学水平评估被评为优秀；同年11月，学校被评为“广东省国家级示范性普通高中”。

2013年1月，学校与北京师范大学合作，成为北京师范大学基础教育实验学校，并依托北京师范大学以及北京师范大学附属中学的优质教育资源，在高一级创办两个实验班。同年3月，广东省从化中学教育基金会正式创办；同年5月，学校被华南师范大学授牌成为教育硕士培养基地；同年11月，学校被评为广州市首批义务教育阶段特色学校。

2014年4月，学校与广州大学、汕头大学共建优秀生源基地；5月，学校被评为广州市反腐倡廉教育基地。并与香港明爱柴湾马登基金中学缔结成为“姊妹学校”。

2017年4月，学校与广东实验中学“结亲”，成为“广东实验中学合作共建学校“”。

2019年5月，学校被确定为中国教育科学研究院项目实验学校，将开展“学校拔尖创新人才培养新模式”的探索实验。同时学校也被广州市教育局批准为从化区属的唯一的普通高中自主招生学校。

2020年7月15日，学校成为华南师范大学附属中学合作共建学校，该日起，学校增挂“华南师范大学附属中学合作共建学校”牌，并向广东省教育厅申请将广州市从化区从化中学纳入到华南师范大学附属中学教育集团中。

2023年6月30日，经广东省教育厅正式同意批复，学校正式成为华南师范大学附属中学教育集团成员校；同年7月，从化中学教育集团正式成立，以从化中学为核心校，城郊中学、鳌头中学、龙潭中学三所学校为成员校组成；同年11月，入选《广州市地名保护名录（第二批）》。

2024年秋季，广州市从化区从化中学附属小学正式创办，该学校也将加入从化中学教育集团；同年12月，学校被评为“广州市首批中小学教师发展学校”。