广东省人民医院创建于1946年，其前身为广州中央医院。

贵州中央医院1946年则迁到了广州，贵州中央医院的一些医疗器械和物资，加上当时广州善后救济总署提供的一栋两层三进的铁皮房，就构成了当时广州中央医院的雏形，这也就是广东省人民医院的前身。

1949年10月，中国人民解放军广州军区接管了广州中央医院，1951年广州中央医院更名为广东省人民医院。

1953年广东省人民医院就成立了胸外科，1954年又成立骨科、神经外科、泌尿外科以及麻醉科。

1963年，广东省人民医院专门用于高干保健的东病区成立。这里有来自越南、老挝、柬埔寨、印尼、泰国等国家的国际友人，有朝鲜领事馆的工作人员，还有省市领导、民主党派的领导，是名副其实的“国际病房”。

1973年，广东省人民医院被邀请到阿根廷学习心血管病技术。

2005年10月19日，广东省卫生厅下文通知：为了充分发挥广东省人民医院与广东省康复医院的资源优势，合理调配卫生资源，促进卫生事业的发展，决定对广东省人民医院与广东省康复医院进行资源整合。整合后，广东省康复医院将归属广东省人民医院管理。

2006年11月11日，广东省人民医院惠福院区二期改造完成暨开业典礼隆重举行。 改造后的惠福院区由原门诊部、急危重症医学部、广东省精神卫生研究所、广东省临床检验中心共同组成，除设有门诊、急诊部外，还包括治疗脑血管及神经系统疾病、精神心理疾病的多个病区。惠福院区正以新的面貌为广大患者提供全面的医疗诊治技术。

2023年2月13日，广东省人民医院与永定区医院签署对口合作协议，并初步制订了“填空白，补短板，强优势”的合作方案，共同建立紧密型医联体。2月20日，入选为粤港澳大湾区“港澳药械通”第二批指定医疗机构名单。4月10日，广东省人民医院协作医院在龙岩市永定区医院揭牌。

2024年6月28日下午，广东省人民医院粤西医院签约及揭牌仪式在茂名市电白区举行。活动上，广东省人民医院与电白区人民医院正式签约。签约完成后，茂名市电白区人民医院将挂牌广东省人民医院粤西医院。

2025年1月，广东省人民医院黄埔院区项目环评报告书被受理并公示，预计2027年建成。

2025年4月，入选为广东省省级首批提供免陪照护服务试点医疗机构。