恩施土家族苗族自治州博物馆前身为恩施地区文物工作队。

1976年9月，恩施地区文物工作队改名为恩施地区博物馆。

1983年9月，恩施地区博物馆利用职工宿舍一楼筹办的“革命文物”、“民族民俗文物”展览，同年12月1日，庆祝“鄂西土家族苗族自治州”成立时对外开放。该展览改变了过去临时借用场地展出部分文物的状况。

1993年4月，随着鄂西土家族苗族自治州更名为恩施土家族苗族自治州，又改为恩施土家族苗族自治州博物馆。

1996年12月1日，恩施土家族苗族自治州博物馆陈列展览综合大楼落成，暨《民族民俗、民族历史》固定陈列对外开放以来，恩施州就成了对广大观众特别是青少年进行爱国主义和革命传统教育的理想场所，恩施州博物馆事业发展才步入正常运行的轨道。