民国十四年（1925年），创建大定县私立初级中学。

民国十五年（1926年），改为县立大定初级中学。

民国二十五年（1936年），改办大定县立初级职业学校。校址迁万松书院（现大方二中）。

民国二十八年（1939年），中共大定支部成立。

民国三十年（1941年），复办为大定县立初级中学。

民国三十一年（1942年），学校增设高中部，更名大定县立中学。

解放初期，高中部停办，改为贵州省立初级中学。

1958年，学校迁现址（城关东郊），恢复高中招生。

1961年，学校校名改为大方县第一中学。

1976年，学校被贵州省教育厅确定为贵州省重点中学。

1979年，学校被确定为毕节市重点中学。

1981年，学校被确定为大方县重点中学。

2001年秋季，学校成为独立高中。

2002年，学校被国家体育总局命名为“全国青少年体育俱乐部”。

2003年，学校建设成为完全高中。

2004年，学校被评为贵州省示范性普通高级中学。

2007年，学校获毕节市德育示范校。

2009年9月，学校入选贵州省体育项目传统校。