1976年11月，沧州市政府决定抽调沧州市第一人民医院、南陈屯卫生院部分科室和人员以及部分落实外地知识分子政策人员组建沧州市第二医院，经过4年的选址、征地、规划和建设，1981年5月1日正式开诊。1984年2月，根据沧州市医疗卫生发展需求，更名为“沧州市中西医结合医院”。1992年12月，更名为“河北省沧州中西医结合医院”。2008年5月通过国家中医药管理局评审验收，成为首批“全国重点中西医结合医院”。2012年7月，以优异成绩通过国家局三级甲等医院等级复审，成为省内有示范带动作用的中西医结合医院。2012年底，东院区新病房楼建成使用。

2018年12月4日，被国家卫健委公布为首批肿瘤多学科诊疗试点医院。

2025年4月，中国中医科学院西苑医院与河北省沧州中西医结合医院紧密型医联体合作签约。