医院前身是普生医院，始建于民国17年（即1928年），由当时商会发起筹款募捐创办。

1935年9月，广西省政府将普生医院改为广西省立百色医院。

1949年12月5日百色城解放。广西省立百色医院留医部设在城西部。

1951年9月，省立百色医院正式改名为百色专区人民医院。

1969年3月，与百色专区防疫站合并，改称百色专区卫生防治院。

1972年4月，和防疫站分开，改称百色地区人民医院。

2002年11月，百色撤地设市，百色地区人民医院改名为百色市人民医院。

2004年10月，经百色市人民政府批准，接管原百色铁路医院，成立城东分院。

2025年4月16日，百色市人民医院体重管理一体化门诊正式揭牌成立。

2025年4月29日，百色市人民医院消化诊疗中心正式揭牌成立。